实体恶性肿瘤研究新策略


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  张腾跃 刘亚贝 范平生

*通讯作者 中国合肥 中国科技大学附属第一医院   

Email:fanpinsheng@csco.ac.cn 

  恶性肿瘤细胞主要是通过糖酵解获得能量其产物为乳酸,因此,肿瘤微环境的pH较对应正常组织pH低。恶性肿瘤细胞Na+/H+转运体系的作用使恶性肿瘤细胞外pH(pHe)较细胞内pH值(pHi)低,但与对应正常细胞内pH值低。

国内外对恶性实体肿瘤pH值的基础、临床研究大体可分为三个方向:1. 恶性实体肿瘤低pH值对肿瘤代谢、侵袭转移能力的影响;2. 恶性实体肿瘤低pH值对化疗药物增敏和耐药性的研究;3.恶性实体肿瘤低pH值对机体内在或医源性抗肿瘤免疫的影响,1991年,我们将这设想发表于《微循环学》杂志,2000年开始发表5篇以上基础、临床研究的文章。

1991年在《微循环学》杂志提出:恶性肿瘤低pH、低钙、低O2等对肿瘤免疫效应阶段影响的假设:“由于肿瘤微循环、代谢异常引起实体肿瘤相邻正常组织间及其内的血液、淋巴液、组织液中H+、氨基酸、葡萄糖、O2Ca2+等可能有别于正常相应组织,它们可能不是补体(属酶类)、抗肿瘤抗体杀伤肿瘤细胞最适条件(如H+Ca2+。其中低pH、低O2、低Ca2+、营养状态不足为细胞免疫反应提供必需的O2和能量、也不利于免疫细胞与攻击目标的接触反应。肿瘤内环境可能构成了肿瘤逃避机抗肿瘤免疫反应的液体屏障,是机体抗肿瘤免疫系统不能有效杀伤实体肿瘤(包括血管前期的肿瘤)原因之一”。

20059月,根据我们的基础、临床研究结果对上述假设进一步补充完善的假说,发表于《安徽医药》杂志:“恶性实体肿瘤的病理生理学因素导致恶性肿瘤组织内微环境不同程度的存在低pH、低O2、营养贫乏状态,这种状态既影响到IL-2、IFN、TNF等细胞因子的结构和细胞因子受体的表达、分布结合,又影响靶点为恶性肿瘤细胞膜外的细胞因子和免疫细胞与恶性肿瘤细胞膜外的接触反应以及穿孔素、颗粒酶、补体攻膜复合体、特异性抗体(ruHercetin,Rituxinab)的膜外活性,恶性实体肿瘤的低O2、低营养状态不足为细胞免疫反应提供必需的O2和能量,表现为恶性肿瘤免疫治疗难以见效的临床现象

2002年9月,国内外首次研究发现,恶性实体肿瘤酸性状态明显降低了LAK细胞、rIL-2的抗肿瘤作用;影响了细胞与细胞之间的“接触”:在倒置显微镜下观察到激活的LAK细胞与人肝癌细胞7404玫瑰花结形成;pH值为7.3时LAK细胞+ rIL-2结数是pH值6.8时的7倍,是pH值为7.6的2倍多,说明过酸、过碱不利于LAK细胞与人肝癌细胞7404的接触pH值6.8和pH值7.6组LAK细胞生长有显著差异性,pH值从6.8提高到7.6有利于LAK细胞增殖。《pH值对LAK细胞增殖的影响及与rIL-2联合抗恶性肿瘤的研究》这一文章于20011206日《微循环学》杂志收稿,2002年12月接受发表。

[H+]对LAK细胞、rIL-2、IFN-α2b联合ADM抗恶性肿瘤》2001年12月投稿,2003年3月发表在《实用全科医学》。《[H+]对TNF-α杀伤肝癌细胞7404作用的影响》2005-05-16收稿,2005-08-09发表于《安徽医药》杂志。《经动脉向恶性实体肿瘤组织灌注碳酸氢钠提高化疗药物疗效的初步观察》投《中国临床药理学与治疗学》杂志,2000-05-04发表。

《曲妥珠单抗对不同pH培养HER2阳性乳腺癌细胞增殖的抑制及促凋亡作用》2013-06-19投稿,2013-08-22接受并发表《微循环学》杂志。

2014年4月美国BioAtlaLLC公司的专利技术:肿瘤酸性环境激活技术(CAB,Conditionlly Active Biologics),这项基于恶性肿瘤组织微环境:pH水平,氧浓度,温度,压力,某些离子的存在,疏水性等因素( pH level, oxidation, temperature, pressure, presence of certain ions, hydrophobicity and combinations thereof)利用肿瘤酸性微环境的特性,比如在不同pH值条件下筛选低pH值时具有高活性,正常生理pH值低/无活性的蛋白药物分子,该改造后的分子随着不同的pH值条件呈现活性的梯度改变,且表现出可逆性。

未来恶性肿瘤低pH值的研究应重视下列问题:1.机体内存在酸、中、弱碱性环境下的最适活性的酶,细胞膜的离子通道也是与蛋白质三、四级结构有关,细胞内信号通路是一类酶激活另一种酶的接力,因此,恶性肿瘤pHe和pHi会使细胞信号通路发生紊乱,pHe和pHi影响离子通道活性改变,这些为研发靶向药物提供新思路。2.在酸性环境下激活的CA-T细胞对实体恶性肿瘤抗肿瘤作用更为有效,3.靶血管分别灌注NAHCO3改变恶性实体肿瘤酸性状态后使用CA-T治疗也是值得探讨的新课题。

从分子、细胞水平研究恶性实体肿瘤某些特定机理,如作用于细胞膜的单克隆抗体、肿瘤坏死因子、CA-T治疗恶性实体肿瘤、恶性实体肿瘤的信号通路,开发新抗肿瘤药物体外研究需模拟恶性实体肿瘤微环境的低pH、低钙、低O2等状态,这样开发的抗肿瘤药物应用于临床可能会取得较好的效果。  

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  作者介绍:


                             


范平生,临床肿瘤学博士研究生导师。现任中国科技大学附一院(西区)内镜中心主任、内二科主任、主任医师。1984年8月毕业于皖南医学院医疗专业。1982年5月在巜医学与哲学》杂志提出,RNA为模板,在DNA反向转录酶作用下,单核苷酸在其上形成按碱基配对顺序的DNA片段,此杂交体解离后,此DNA片段可以互补形式结合于DNA母链,实现其生物功能。同年又提出:恶性实体肿瘤低pH值状态是机体免疫效应的液体屏障,1991年将这假设在巜微循环学》杂志提出:恶性实体肿瘤的低pH、低氧、低钙等状态是机体抗肿瘤免疫反应的液体屏障,是肿瘤免疫难以见效的原因之一。2000年开始发表恶性实体肿瘤微环境的基础、临床研究文章。1999年开始维拉帕米逆转化疗药物耐药的基础、临床研究,成功地实现:改变维拉帕米给药途径,使维拉帕米抗恶性肿瘤耐药的成果能有效应用临床治疗部分恶性肿瘤。

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